Что такое прионы

Всем привет, следуя примеру Кристины, хочу рассказать подробно о белке, которым занимаюсь вот уже 4 года, на дипломе, курсовой и в аспирантуре :). Поскольку наша группа так же отчасти посвящена амилоидным заболеваниям, хочу рассказать о таком уникальном явлении как прионы, про которое наверняка все слышали, но не все знают, что это такое. Я разобью своё повествование на несколько постов, так как рассказать хочется много, не упуская разнообразных интересных подробностей.

Прио́ны (от англ. proteinaceous infectious particles — инфекционные белковые частицы) — особый класс инфекционных агентов, исключительно белковой природы, не содержащих нуклеиновых кислот, вызывающих неизлечимые смертельные заболевания центральной нервной системы у человека и ряда высших животных (т. н. трансмиссивные губчатые энцефалопатии). К числу этих заболеваний относятся такие болезни, как широко известная губчатая энцефалопатия коров (коровье бешенство), почесуха овец (скрепи), а так же куру, синдром Крейцфельда-Якоба, синдром Герстманна-Штройслера-Шейнкера и хроническая семейная бессонница у человека .

Рис. 1. Срез мозга человека, скончавшегося от синдрома Крейцфельда-Якоба.

Характерной особенностью этих заболеваний является очень схожий характер поражения центральной нервной системы, выявляемый при обследовании тканей под оптическим микроскопом. Наблюдается прогрессирующая вакуолизация аксонов, дендритов и тел нейронов, а также отростков и тел астроцитов и олигодендроцитов; пролиферация и увеличение объёма астроглии, и, в конце концов, появление губчатой структуры серого вещества, за что трансмиссивные губчатые энцефалопатии и получили своё название (Masters, C.L. and Richardson, E.P., Jr.; 1978). Подобный характер поражения значительно отличается от наблюдаемого при любых других инфекционных заболеваниях центральной нервной системы.

Рис. 2. Срезы гиппокампов мыши, окрашенные гематоксилином (A и С), и эозином (B и D).

На рисунках A и B – здоровые мыши, на рисунках C и D мыши искусственно заражённые скрепи (Muramoto T., DeArmond S.J., at al; 1997).

Удивительным образом трансмиссивные губчатые энцефалопатии могут являться как инфекционными (то есть приобретаться путём заражения), так и наследственными, а также спорадическими (то есть возникающими спонтанно) заболеваниями. Ключом к пониманию такого странного свойства этих заболеваний является белок PrP, агрегация которого и лежит в основе патогенеза всех этих болезней (Prusiner S.B. нобелевская лекция; 1997).

Прионный белок PrP, по своим свойствам относится к широкому классу амилоидных белков, включающему в себя пептид бета-амилоида 1-42 (вызывающий болезнь Альцгеймера), хантингтин (вызывающий болезнь Хантингтона), альфа-синуклеин (ассоциированный с болезнью Паркинсона) и многих других белков, вызывающих нейродегенеративные и прочие заболевания амилоидной природы. Как и другие амилоидные белки, белок PrP обладает способностью существовать в двух конформационных состояниях: в растворимой форме PrPC, в норме присутствующей в тканях центральной нервной системы, и в виде нерастворимых протеазоустойчивых амилоидных фибрилл PrPSc. Однако, отличительной особенностью PrP, выделяющей его из всего класса амилоидных белков, является способность этих фибрилл или их фрагментов передаваться от особи к особи в качестве инфекционного агента. Попадая в организм с пищей, через кровь или через плохо дезинфицированные хирургические инструменты, короткие фрагменты фибрилл, каким-то, ещё не до конца установленным образом могут проникать в ткани центральной нервной системы, и там становиться затравкой для роста новых фибрилл, накапливающихся в нервных клетках и в межклеточном пространстве, вызывая дегенерацию тканей мозга. В то же время трансмиссивные губчатые энцефалопатии могут передаваться и наследственным путём в случае возникновения дефектного гена PrP, который кодирует дефектный белок, склонный к образованию амилоидных фибрилл, а также возникать спонтанно (как и прочие амилоидные заболевания), из-за каких-либо физико-химических воздействий вызывающих образование амилоидных фибрилл PrP, или же в случае возникновения соматических мутаций в гене, кодирующем PrP (Prusiner S.B. нобелевская лекция, 1997; Покловский В.И., Киселёв О.И., Черкасский Б.Л. “Прионы и прионные болезни”, 2004).

Рис. 3 Четыре основные модели конверсии прионных белков (Kelly J.V., 2000)

Функции белка PrP до конца не установлены. Некоторые исследователи указывают на способность PrP связывать ионы меди и других двухвалентных металлов (Aguzzi A., Polymenidou M.; 2004). Высказываются также предположения, что PrP может участвовать в сигнальных каскадах индукции апаптоза (Aguzzi A., Polymenidou M.; 2004). У мышей, лишенных кодирующего этот белок гена (PRNP) не отмечено изменений в поведении и репродуктивной активности, вместе с тем на энцефалограмме проявляются нарушения долговременных потенциалов и дефекты в подавлении активности GABA-зависимых потенциалов. Кроме этого, у таких мышей описаны электрофизиологические изменения в области гиппокампа (Kawahara, M. at al; 2000).

За доказательство инфекционной природы губчатых энцефалопатий, а в последствие за открытие такого явления как прионы, и прионного белка PrP получили нобелевские премии сразу 2-е учёных: Карлтон Гайдучек (Carleton Gajdusek) в 1976 г., и Стэнли Прузинер (Stanley Ben Prusiner) в 1997 г.

Помимо прионного белка позвоночных PrP, прионами также называют амилоидные белки дрожжей (такие как sup35, Ure2, Rnq1) и других грибов (такие как HET-s Podospora anserina), обладающие похожими свойствами с прионным белком позвоночных PrP. Амилоидные агрегаты этих белков способны передаваться от родительской клетки дочерним (Shkundina I.S., Ter-Avanesyan M.D.; 2007). Прионные белки дрожжей и грибов играют роль в наследовании некоторых фенотипических признаков у этих организмов. Про них я наверно в дальнейшем напишу отдельный подробный пост.